我科学家首次详尽揭示肝癌免疫图谱

近日，我国科学家对取自多个肝癌患者的5000余个T细胞逐个进行了基因测序，从而勾勒出每个细胞的基因表达图谱，这是世界上首次对癌症患者体内的T细胞在单细胞层面上进行如此大规模的详尽分析，为未来发现肝癌及其他癌症的免疫疗法奠定了基础。

这项由北京大学生命科学学院BIOPIC中心、北大-清华生命科学联合中心教授张泽民，首都医科大学附属北京世纪坛医院暨北京大学第九临床医学院肝胆胰外科主任彭吉润教授，以及美国安进公司(AMGEN)欧阳文军博士共同合作的研究成果近日发表在国际期刊《细胞》上，本报记者就此独家专访了彭吉润。

发现抗肿瘤药物研制的潜在靶点

“人体内每天都会有无数新细胞诞生，有些可能会在遗传和性能上表现异常，有恶变的倾向，而T细胞作为存在于人体淋巴系统内的免疫细胞，能够监测并攻击这些‘内奸’，将它们及时杀灭。”彭吉润说，尽管如此，肿瘤细胞却能够想尽办法逃过监测，这种现象被称为免疫逃逸，是肿瘤细胞能够躲避攻击、不断增殖的原因。因此，弄清楚肿瘤细胞躲避攻击的原理，就有可能开发出药物“激活”T细胞，让它们杀死肿瘤细胞。

彭吉润介绍，T细胞的功能紊乱和抑制性T细胞的大量存在，是肿瘤细胞逃避人体免疫监测的重要原因，而针对这两类细胞寻找治疗靶点则是免疫疗法的主要方向。“通过某种作用，肿瘤细胞可能会使T细胞过早‘衰老’，或者丧失攻击的‘子弹’，甚至可能被‘策反’，对其他同类也进行抑制。”彭吉润说，此次研究发现肝癌组织内存在大量过早“衰老”的杀伤性T细胞，而在这种类型的T细胞中又发现了抑制型T细胞，据此可以推断出，正常T细胞会先变得“衰老”，继而具有抑制其他同类的功能，这就描绘了肿瘤细胞躲避人体免疫的具体过程。

在此次的研究中，还发现一个被称为Layilin的基因在“衰老”的杀伤性T细胞和抑制性T细胞中都有异常表达，体外实验也证明该基因表达异常对T细胞有抑制调节作用，因此“Layilin基因有可能成为一个免疫疗法的新靶点”。彭吉润表示，这意味着通过对肿瘤细胞与这个靶点间作用机制的研究，未来也许能够开发出对这个靶点起作用的抗癌新药物。

为治疗肝癌提供新可能

“20余年前，人们发现T细胞上存在着程序性死亡受体-1(PD-1)这个靶点，如今对该靶点作用的抗癌药物已经挽救了很多肿瘤患者的生命。”彭吉润说，“PD-1就像是T细胞上的‘刹车器’，肿瘤细胞能拉‘刹车器’，使T细胞‘刹车’，不再攻击肿瘤细胞。”

依据该原理开发的抗癌药物在恶性黑色素瘤和肺癌的治疗上已有显著成果。“这种药物相当于在PD-1上覆盖了一层保护装置，使肿瘤细胞无法拉‘刹车器’，T细胞就会正常攻击。”彭吉润说。然而由于受到DNA变异数目、肿瘤内部存活淋巴细胞的水平以及药物靶点的表达等因素影响，这种药物在不同病人及不同癌症上的效果却很不均一。例如，对大部分肝癌患者、1/3左右的肺癌患者没有明显作用。这就需要进一步详尽研究单细胞水平，发现人体内的淋巴细胞与肿瘤细胞的更多相互作用，为开发新抗癌药探索更多路径。

他介绍，此次发表在《细胞》上的研究成果，对肝癌患者的血液、肿瘤周围、肿瘤与正常组织的交界处以及肿瘤内部提取的5000余个T细胞进行了单细胞分析。“这是一种新兴的生命科学分析方法，通过分析每个细胞的DNA、RNA以及其上诸多分子团的性能，来发现治疗肿瘤的靶点，此次是分析了T细胞上与肿瘤免疫有关的分子团以及其他生物有效标志物，为研制新药做最基础的生命科学层次的探索。”彭吉润说。

“除了Layilin基因，此次所形成的数据库里还蕴藏着很多靶点信息，因此这是一个名副其实的‘宝库’。”彭吉润表示，更多靶点的发现，意味着有可能开发出新型抗癌药物，挽救更多人的生命。

为全球科学家提供数据“宝库”

尽管单细胞分析非常有效，但由于每个细胞上蕴含的遗传和生物信息量特别大，因此需要花费大量的时间和精力，这也是国际上此前从未有过对肿瘤患者体内的免疫细胞进行如此大规模详尽研究的原因之一。而此次的研究整整耗费了3年时间，在国际上首次利用单细胞分析法对如此大量的免疫细胞进行分析，并首次揭示肝癌的详尽免疫图谱，构建了肝癌患者人体免疫细胞基因表达的海量数据库。

对于这项研究，《细胞》期刊一位匿名评审专家在评审意见中迫不及待地表示：“必须要让它尽快发表，因为这些数据实在太有价值了。”

“假如把与肝癌相关的免疫细胞的信息比喻成厚厚的一本书，那么我们目前所面对的就是这本书所撕成的碎片，每一个碎片都蕴含着信息，而这次研究所获得的信息量就像这些碎片的数量一样多，是无法计量的海量数据库。”在彭吉润看来，这个数据库中蕴藏着解析人类抗击癌症的大量“密码”，需要科学家们一步步去拼接、解码。

目前，该数据库已向全球开放，有兴趣的科研同行都可获取这些信息。“也许就会有人从中发现对治疗肿瘤有用的信息，从而开发出新的抗肿瘤药物。”彭吉润说，“我们为大家打开了‘宝库’的大门，并拿出了一两件夺目的宝物，而里面究竟还有些什么宝藏，还要继续‘发掘’和‘清点’。”

（记者 詹媛）